Mahlzeit
Mahlzeit! Gespräche mit Udo Pollmer
Samstag • 11:15
10.5.2003
Für immer schlank? Individuelle Diät nach Gen-Analyse

Nutrigenomics: auf gute Gene hoffen

von Tamás Nagy

Sind die Tage der klassischen Ernährungsberatung nun endgültig gezählt? Ja, meinen geschäftstüchtige Newcomer der Life-Science-Branche. Allesamt schwören sie auf einen neuen Trend und stellen schon mal den Gen-Check als zukünftigen Aperitif in Aussicht. "Nutrigenomics" heißt ihr Zauberwort, das der Gentech-Welle unserer Zeit entsprungen ist. Obwohl die Ernährungsgenetik noch in den Kinderschuhen steckt, sind die Kräfte des Marktes dabei, ihr über dieses Stadium hinweg zu helfen.

Die neue Wissenschaft gleicht der etwas weiter vorangeschrittenen Pharmagenetik: In beiden Fällen wollen die "Lebenswissenschaftler" möglichst viele Menschen auf Polymorphismen hin untersuchen lassen, am liebsten schon im Kindesalter. Die gehäuft auftretenden, evolutionsbedingten Genmutationen würden sie dann zum Anlass nehmen, um individuelle Diäten zu erstellen oder aber dem Patienten die jeweils wirksameren Medikamente anzubieten.

Der Trend - unabhängig von zukünftigen Erfolgen oder Misserfolgen der Gentüftler - macht vor allem eines deutlich: Ausgenutzt wird dabei das Versagen der alten Zunft von Ernährungsberatern. Lange genug sind viele Ernährungsexperten mit pauschalen Weisheiten auf Menschen und Bevölkerungsgruppen losgegangen. Die "Beratenen" jedoch sind nach wie vor biologisch bedingt mit unterschiedlichen Genen ausgestattet, weshalb die versprochene Wirkung oftmals ausbleibt und manchmal sogar in ihr Gegenteil umschlägt.

Kardinalfehler dieser Art schließen Ernährungsgenetiker aus, schließlich sind sie mit unfehlbarem High-Tech ausgestattet: Der Patient soll sich in Zukunft diversen genetischen Tests unterziehen und die Praxis mit einem persönlich auf sein Genprofil abgestimmten Ernährungsplan verlassen. Zudem wird er mit speziellem Functional Food versorgt, welches präventive oder therapeutische Inhaltsstoffe enthält. Für den Gen-Check dienen sogenannte SNP (Single Nucleotide Polymorphisms)-Chips, die genetische Marker für bekannte Polymorphismen enthalten und mit der Patienten-DNA reagieren. Die Testpersonen sollen anhand ihres genetischen Profils zudem erkennen, welche ihrer Gewohnheiten zu intensivieren sind und welche sie eher vermeiden sollten.

Eine Frage des Polymorphismus

Eine individuelle Genausstattung sorgt nicht nur dafür, dass Patienten unterschiedlich auf den Konsum von Alkohol und Zigaretten reagieren, sondern auch auf Nahrungsmittel, Medikamente, Schadstoffe aus der Umwelt oder sportliche Betätigung. So deuten Untersuchungen darauf hin, dass je nach Genkonstellation neben Alkohol auch Hormone, Medikamente oder Karzinogene aus der Umwelt das Risiko für Brustkrebs erhöhen können (1). Während im ersten Fall ein Polymorphismus der Alkohol-Dehydrogenase die Ursache darstellt, scheinen in den anderen Fällen Gene für diejenigen Enzyme ausschlaggebend zu sein, die Hormone verstoffwechseln oder Medikamente und Umweltschadstoffe entgiften.

In der Chemoprävention sind schon lange polymorphe Gene bekannt, die das Krebsrisiko erhöhen. Durch Gentests aufgedeckte Biomarker könnten in Zukunft beispielsweise darüber Auskunft geben, welcher Raucher an Lungenkrebs erkranken wird, und wer sich bis ins hohe Alter ungestraft seine Zigaretten anzünden darf (2). Werden demnächst also positiv getestete Raucher von einem schlechten Gewissen geplagt, während andere aufgrund ihrer günstigen Gene munter inhalieren können? Forscher diskutieren bereits über individuell unterschiedlich aktive Formen einer spezifischen Dehydrogenase, die für den Abbau eines der stärksten Karzinogene in Zigarettenrauch, dem Nitrosamin NNK, verantwortlich ist. Als sicher gilt, dass das Enzym gewebespezifisch unterschiedlich exprimiert wird: Eine langsamere Isoform in der Lunge soll dafür verantwortlich sein, dass diese häufiger von Krebs durch NNK betroffen ist als andere Organe (3).

Migräneattacken und Malariaabwehr

Neben Hormonstatus und Gesundheitszustand beeinflussen aber auch simple Lebensmittelinhaltsstoffe wie Alkohol und Cholesterin die Dehydrogenase stark negativ. Der Konsum von Zitrusfrüchten hat nicht selten Veränderungen bei der Metabolisierung von verbreiteten Arzneimitteln zur Folge und provoziert damit natürlich auch gravierende Nebenwirkungen (4). Ein solches Phänomen - allerdings mit einer vergleichsweise milderen Auswirkung - ist auch von Flavonoiden im Rotwein bekannt: Diese können die Phenolsulfotransferase hemmen, welche in Folge dessen keine Rotwein-Polyphenole mehr entgiftet. Die Konsequenz sind Kopfschmerzen. Da - wiederum aufgrund einer Genabweichung - das Enzym jedoch nicht bei allen Menschen in gleicher Art und Weise gehemmt wird, sind individuell unterschiedliche Mengen an Polyphenolen nötig, um eine Migräne hervorzurufen (Vgl. EU.L.E.n-Spiegel 1997/H.3/S.7).

Eine Kombination von Polymorphismen und sekundären Pflanzeninhaltsstoffen kann allerdings auch günstig wirken, beispielsweise bei der Abwehr von Malaria. So setzt ein Mangel an dem Enzym G6PD die roten Blutkörperchen potentiellen Oxidanzien schutzlos aus, so dass die Gefahr einer Hämolyse besteht. Bohnen enthalten als Abwehrstoff das Oxidans Divicin, so dass ein opulentes Bohnengericht bei Vorliegen eines G6PD-Mangels sogar zum Tode führen kann (sog. Favismus). In Malariagebieten, in denen der G6PD-Mangel häufig ist, werden solche Speisen dennoch regelmäßig in geringer Menge gegessen. Denn das Divicin zerstört zuerst diejenigen roten Blutkörperchen, die von den Malariaerregern befallen sind (Vgl. EU.L.E.n-Spiegel 2000/H.8/S.4).

Polymorphie

beschreibt die Vielgestaltigkeit der Individuen einer Population. Bis zu 40 Prozent aller Gene einer Art können in mehreren Allelen vorliegen. Diese Vielfalt verschafft der Art einen evolutionären Vorteil. In ernährungsphysiologischer Hinsicht sind vor allem unterschiedliche Entgiftungsenzyme im Verdauungstrakt von großer Bedeutung. Aufgrund der vielfältigen und immer wieder neuen Abwehrstrategien von Pflanzen gegen Fraßfeinde, die sich in den unzähligen sekundären Pflanzeninhaltsstoffen widerspiegeln, benötigen diese ebenfalls zahlreiche Entgiftungsmechanismen. Teilweise stellen Pflanzen harmlose Stoffe her, die erst nach dem Verzehr durch die Entgiftungsenzyme in eine giftige Form umgewandelt werden. Folglich erscheint es als sinnvoll, jedes Individuum mit einem etwas anderen "Satz" an Entgiftungsenzymen auszustatten.

Mediziner als Vorreiter

Den Ernährungsgenetikern zeitlich voraus sind die Wissenschaftler im Bereich der Pharmagenetik. Sie wissen schon lange, dass nicht allein Wirkstoff und Dosis über den Heilprozess oder die Nebenwirkung eines Medikamentes entscheiden, sondern auch die genetisch bedingte Ausstattung des Patienten (Vgl. EU.L.E.n-Spiegel 1999/H.8/S.12).

Während der menschliche Stoffwechsel von Polymorphismen geprägt ist, bekommen dennoch alle Menschen gleichermaßen einheitliche Medikamente verschrieben. Folglich haben selbst sorgfältig dosierte Pharmaka bei gewissen Patienten eine nur ungenügende Wirkung, während bei anderen aufgrund der Anhäufung im Organismus unerwünschte und toxische Wirkungen auftreten. Allein in den USA starben im Jahre 1994 etwa 100.000 Menschen an der Standarddosis eines Medikamentes (7). Die Öffentlichkeit nimmt die permanente und unterschwellige Gefahr gerne in Kauf, schließlich wird es kaum ein Patient riskieren, seinem netten Hausarzt ins Handwerk zu pfuschen. In der Vergangenheit waren immer Skandale nötig, um die medizinischen Laien wachzurütteln. Und Zwischenfälle gab und gibt es genug. So wurde während der 50er Jahre gerne Succinylcholin verabreicht, um die Muskeln des Patienten vor einem chirurgischen Eingriff zu relaxieren. Bloß: Patienten mit der Isoform des entgiftenden Enzyms erstickten, da das Medikament auch ihre Lungenmuskeln lahmlegte. Den ACE-Inhibitoren haftet in dieser Hinsicht ebenfalls ein eher zweifelhafter Ruhm an: Als typische "Blockbuster" bewahren sie zwar viele Infarktrisiko-Patienten weitgehend vor dem Schlimmsten, führen aber auch mal zu komplikationsreichen Herzödemen (8).

Viele Länder, viele Gene

Es ist schon lange kein Geheimnis mehr, dass Pharmaka in Abhängigkeit von der ethnischen Abstammung des Patienten unterschiedlich metabolisiert werden. Der Lebensraum des Menschen prägt dessen Genom: Von etwa 45 Genen, die wichtige Proteine des Pharma-Metabolismus kodieren, weisen 37 auf Unterschiede ethnischer Herkunft hin. Die Enzyme der Cytochrom-P-450-Familie waren ursprünglich nötig, um Pflanzenfresser vor Vergiftungen zu schützen. Im Laufe der Evolution haben sich neben Pflanzengiften auch immer mehr Detoxifikationssysteme gebildet. So kann alleine das sogenannte CYP-2D6-Gen des Menschen in rund 70 Varianten vorliegen. Das entsprechend exprimierte Enzym entscheidet über Wirkung und Nebenwirkung von vielen Pharmaka. Die Ernährung spielte bei der Spezialisierung von Enzymsystemen eine wichtige Rolle: Populationen, die sich vorwiegend von Milch und Fleisch ernährten, haben andere Varianten an Entgiftungsenzymen entwickelt als solche, die tropische Pflanzen und Früchte vorzogen (7, 8).

Im Gegensatz zu Afrikanern und Asiaten verfügt jeder zweite Europäer lediglich über eine gering aktive Paraoxonase. Das hat entsprechend der Aufgaben des Enzyms zweierlei Folgen. Erstens entgiftet es Pestizide auf Phosphorsäure-Basis wie etwa E 605. Und zweitens hilft es dabei, Produkte der Lipidperoxidation (wie Oxycholesterin) zu eliminieren (9). Dadurch steigt bei vielen Europäern nicht nur das Risiko einer Pestizid-Vergiftung, sondern auch die Gefahr eines Herzinfarktes und Schlaganfalls (6, 15). Gegenwärtig debattieren Wissenschaftler intensiv darüber, inwieweit Polymorphismen des Paraoxonase-Gens als unabhängiger Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen einzustufen sind (10).

Etwa sieben Prozent der Europäer sind als langsame Metabolisierer kaum in der Lage, das früher als Hustenmittel übliche Codein in den aktiven Wirkstoff Morphin umzuwandeln. Dadurch ist bei ihnen die analgetische Wirkung eingeschränkt. Anders verhält es sich bei den Afrikanern: 20 Prozent unter ihnen werden als ultraschnelle Metabolisierer eingestuft (8). Sie geraten durch das Morphin nur allzu schnell in Euphorie und Abhängigkeit. Derartige Unterschiede gibt es für zahllose Medikamente - einschließlich Allerweltspillen wie Aspirin, sofern sie denn daraufhin untersucht sind (11). Aus diesem Grunde müssen Arzneimittel, bevor sie in einem anderen Land zum Einsatz kommen, auf ihre pharmakokinetischen Eigenschaften in der jeweiligen Population neu getestet werden. Dabei kann das Risiko von Therapieversagern oder schwerwiegenden Nebenwirkungen natürlich nicht gänzlich ausgeschlossen werden.

Häufig bestehen aber auch innerhalb einer ethnischen Gruppe große Unterschiede: Polymorphismen sorgen dafür, dass Plasmahalbwertszeiten und totale Clearence (Elimination eines Stoffes aus dem Blutplasma) für Pharmaka bei gesunden Personen starken Schwankungen unterliegen. Es sind sogar Unterschiede bis zu mehreren Tagen möglich, bis ein Medikament im Blut verschiedener Menschen nicht mehr nachgewiesen werden kann (12). Damit sind vor allem solche Medikamente als gefährlich einzustufen, bei denen der Unterschied zwischen therapeutisch erforderlicher Dosis und toxischer Wirkung gering ist. Dies trifft beispielsweise auf Pharmaka zu, die auf das Herz-Kreislauf-System abzielen (8).

Neben Enzymen weisen auch spezifische Zelltransporter für Medikamente genetisch bedingte Unterschiede auf, was beispielsweise an der Blut-Hirn-Schranke - einem natürlichen Nadelöhr für die Wirkstoffe - von großer Bedeutung ist. Auch die Expression von Genen, die entgiftende Enzyme kodieren, kann individuell unterschiedlich verlaufen. Dabei spielen Transkriptionsfaktoren, Zellkern-Rezeptoren und viele andere Proteine eine wichtige Rolle (8). So ist die Antwort auf Schadstoffe durch spezifische Cytochrom-P450-Enzyme vor allem von der Aktivierung des vorgeschalteten "CAR"-Rezeptors am Zellkern abhängig, welcher auf die Toxine anspricht. Schon lange wird vermutet, dass die individuelle Ausprägung dieses Rezeptors für die seltene, aber signifikante Lebertoxizität von Kokain verantwortlich ist (13).

Unklar ist bislang, ob der breiten Palette an Toxinen auch eine Reihe von sensitiven Rezeptoren gegenübersteht, welche ebenfalls in unterschiedlich aktiven Formen vorliegen könnten. Neben dem CAR- wurde erst kürzlich der SXR-Rezeptor identifiziert, der jedoch ebenfalls auf viele Substanzen reagiert und das Cytochrom-System aktiviert (14). Das bedeutet, dass die individuelle Reaktion auf Umweltgifte, Pharmaka und Lebensmittelinhaltsstoffe derzeit kaum vorhersehbar ist.

Hauptsache, der Rubel rollt

Aus der Pharma-Ecke lässt sich für Ernährungsexperten folgende Lehre ableiten: Ebenso wenig wie es einen Standard in der Verabreichung von Medikamenten gibt, kann es die "eine richtige Ernährung" geben. Obwohl diese Erkenntnis schon uralt ist, wurde sie in der Vergangenheit immer wieder gekonnt von der wissenschaftlichen Elite ignoriert. Mit ihren unumstößlichen Regeln liefen die Experten bislang kaum Gefahr, Schadensersatzforderungen ausgesetzt zu sein oder ihre Arbeitsplätze einzubüßen. Ernährungsgenetiker hingegen greifen das Prinzip des individuellen Essens beherzt auf - schließlich winkt ein äußerst lukratives Geschäft, wenn der Gencheck vor dem Mahl zur Regel wird. Sie wollen sogar Gentechnik-Skeptiker testen. Ihr passendes Argument lautet: Selbst ein Zweifler wird nicht auf den Gentest verzichten wollen, wenn es um seine eigene Gesundheit geht.

Entgegen dem überschaubaren Pharmabereich, bei dem es meist um die Beurteilung eines einzelnen oder weniger Medikamenten-Wirkstoffe geht, lebt die Ernährungsgenetik bislang nur von leeren Versprechungen. Denn erstens ist ein Lebensmittel wesentlich komplizierter zusammengesetzt, wobei die Gehalte relevanter sekundärer Pflanzeninhaltsstoffe von Möhre zu Möhre oder Petersilie zu Petersilie großen Schwankungen unterliegen. Zweitens erlaubt selbst die Kenntnis einzelner Gen-Parameter, die als Maßstab für die Krebsgefährdung oder den Alterungsprozess eines Individuums angesehen werden, noch lange keine Ernährungsempfehlungen. Dazu bedarf es wiederum ausführlicher Studien zur Wirksamkeit der empfohlenen Maßnahmen im Hinblick auf die individuelle Ausstattung mit Enzymen, Rezeptoren oder Transskriptionsfaktoren. Diese Grundlagenforschung jedoch, die conditio sine qua non für Ernährungsempfehlungen, überschreitet die Leistungsfähigkeit privater Gentest-Labors bei weitem. Zwar haben Pharmakonzerne damit begonnen, DNA-Proben von Testpersonen zu sammeln und auf Polymorphismen zu katalogisieren - doch bis zu einer vollständigen Landkarte von Genabweichungen scheint es noch ein langer Weg. Bis dahin ist die Entwicklung unschwer vorhersehbar: Die Gencheck-Labors werden mit immer neuen Tests erfolgreich Kunden gewinnen. Und mit immer neuen ungesicherten, angeblich individuellen Ernährungsempfehlungen mehr Unheil anrichten, als wenn ihre Kunden speisen würden, wonach ihnen der Sinn steht.

Literatur

(1.) Freudenheim JL, Sinha R: Interactions of Diet and Nutrition with Genetic Susceptibility in Cancer, Overview. Journal of Nutrition 1999/129/S.550-551 (2.) Nair U, Bartsch H: Metabolic polymorphisms as susceptibility markers for lung and oral cavity cancer. Biomarkers in Cancer Chemoprevention 2001/154/S.271-290 (3.) Maser E: Stress, hormonal changes, alcohol, food constituents and drugs: factors that advance the incidence of tobacco smoke-related cancer? Trends in Pharmacological Sciences 1997/18/S.270-275 (4.) Aronson JK: Forbidden fruit. Nature Medicine 2001/7/S.29-30 (5.) Spear BB et al: Clinical application of pharmacogenetics. Trends in Molecular Medicine 2001/7/S.201-204 (6.) Salonen JT et al: Polymorphism in high density lipoprotein paraoxonase gene and risk of acute myocardial infarction in men: prospective nested case-control study. British Medical Journal 1999/319/S.487-488 (7.) Schmidt K: Just for you. New Scientist 1998/14.11./S.32-36 (8.) Roden D, George A: The genetic basis of variability in drug responses. Nature Reviews / Drug Discovery 2002/1/37-44 (9.) Diepgen T, Geldmacher-v. Mallinckrodt M: Interethnic differences in the detoxification of organophosphates. Archives of Toxicology 1986/9/S.154-158 (10.) Aviram M: Does paraoxonase play a role in susceptibility to cardiovascular disease? Molecular Medicine Today 1999/5/S.381-386 (11.) Kalow W: Interethnic variation of drug metabolism. Trends in Pharmacological Sciences 1991/12/S.102-107 (12.) Dengler H, Eichelbaum M: Polymorphismen und Defekte des Arzneimittelstoffwechsels als Ursache toxischer Reaktionen. Arzneimittelforschung 1977/27/S.44-66 (13.) Wei P et al: The nuclear receptor CAR mediates specific xenobiotic induction of drug metabolism. Nature 2000/407/S.920-923 (14.) Vogel G: How the body`s garbage disposal may inactivate drugs. Science 2001/291/S.35-36 (15.) Voetsch B et al: Paraoxonase 192 Gln-Arg polymorphism: an independent risk factor for nonfatal arterial ischemic stroke among young adults. Stroke 2002/33/S.1459-1464

RealAudio

p-20030510.ram

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